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處方藥

非醫(yī)保

否

24個(gè)月。

國(guó)產(chǎn)

夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕.孕婦﹑哺乳期婦女或治療期間妊娠者禁用.用藥前需排除妊娠.生殖試驗(yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個(gè)月后恢復(fù).雷替曲塞可致孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形.

本藥在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，暫不推薦。

參照成人的用法用量，但同其他細(xì)胞毒藥物一樣，本藥應(yīng)慎用。老年患者更容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)護(hù)。

1.臨床尚未發(fā)現(xiàn)特殊的藥物相互作用，與葉酸﹑亞葉酸及包含這些成分的維生素制劑合用會(huì)降低藥物作用。所以在使用本藥前和使用本藥期間禁用此類藥物。
2.雷替曲塞的蛋白結(jié)合率為92%，有可能與其他蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。但體外試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)與華法令有相互作用。研究顯示，腎小管主動(dòng)分泌能促進(jìn)雷替曲塞經(jīng)腎排泄，提示本藥有可能與其他主動(dòng)分泌的藥物如非甾體抗炎藥（NSAIDS）發(fā)生相互作用。但目前臨床安全性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)接受雷替曲塞治療并伴隨使用NSAIDS﹑華法令及其他常用藥物時(shí)出現(xiàn)明顯相互作用。

1.目前尚無(wú)確切有效解毒劑。一旦超量使用可考慮使用亞葉酸治療。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，每6小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸，越晚使用亞葉酸效果越差。
2.超量用藥預(yù)期不良反應(yīng)容易擴(kuò)大。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)有關(guān)胃腸道和血液學(xué)的毒性征兆并有針對(duì)性采取措施治療。

1.藥理作用:
雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合酶(TS)。與5-FU或氨甲喋呤相比，霍替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使毒性增加。
2.毒理研究:
(1)急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為＞500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量時(shí)可導(dǎo)致中毒死亡。
(2)重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個(gè)月及6個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)。主要靶器官為胃腸遒、骨髓和睪丸。在犬中進(jìn)行了相同的試驗(yàn)研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄枳現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀察到了心血管變化（心動(dòng)過(guò)緩）．該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。
(3)遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)、E．coli或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中，雷替曲塞無(wú)誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鍵DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說(shuō)明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。
(4)生殖毒性：試驗(yàn)顯示蓄替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。
(5)致癌性：雷營(yíng)曲塞的致癌性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.國(guó)外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2雷替曲塞，藥物濃度與時(shí)間呈三室模型。注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰，然后迅速下降，之后進(jìn)入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進(jìn)行計(jì)算：最初分布相(α)的t1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時(shí)間短，這項(xiàng)測(cè)定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長(zhǎng)半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6-3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。
2.在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的Cmax與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無(wú)明顯藥物蓄積。除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（40%-50%）。10天約15%雷提曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標(biāo)識(shí)的雷替曲塞約一半沒(méi)有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測(cè)到微量放射標(biāo)記。
3.性別、年齡對(duì)雷替曲塞藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響，兒童藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究。
4.初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25%。輕到中度的腎功能不全(Cr：25-65ml/min)者血漿清除率明顯下降（約50%）。

在患者無(wú)法接受聯(lián)合化療時(shí)，本品可單藥用于治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期結(jié)直腸癌患者。

1.國(guó)外臨床試驗(yàn)信息與其他細(xì)胞毒性藥物相似，雷替曲塞給藥會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。
(1)主要包括對(duì)胃腸道﹑血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。胃腸道系統(tǒng)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心（58%）﹑嘔吐（37%）﹑腹瀉（38%）和食欲不振（28%）。
(2)較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括粘膜炎﹑口炎（包括口腔潰瘍）﹑消化不良和便秘，有報(bào)道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級(jí)），可發(fā)生于雷替曲塞給藥后任何時(shí)間，不過(guò)也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級(jí)），且可能與并發(fā)的血液抑制尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān)。可停止給藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級(jí)減小劑量（見(jiàn)用法用量）。惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級(jí)），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。造血系統(tǒng)臨床試驗(yàn)中報(bào)道的可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）﹑貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22%﹑18%和5%），可單獨(dú)發(fā)生或并發(fā)，這些反應(yīng)通常為輕到中度（WHO1/2），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第。周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級(jí)）白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和WHO4級(jí)的血小板減少，可能會(huì)危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)并發(fā)時(shí)。肝臟臨床試驗(yàn)中報(bào)道的常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)為AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16%和14%），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進(jìn)展無(wú)關(guān)時(shí)，通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀和自限性。其他較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體重下降﹑脫水﹑外周性水腫﹑高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。心血管系統(tǒng)據(jù)報(bào)道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，范圍從竇性心動(dòng)過(guò)速﹑室上性心動(dòng)過(guò)速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8%和1.8%，而對(duì)照組患者的發(fā)生率分別為1.9%和1.4%。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時(shí)發(fā)生，且治療前超過(guò)三分之一的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)據(jù)報(bào)道，在臨床研究中接受雷替曲塞治療的患者有不到2%發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過(guò)強(qiáng)（通常為肌痙攣）等可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。皮膚﹑附件和特殊感官臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)報(bào)道為皮疹（發(fā)生率14%），有時(shí)伴有瘙癢，其他較少見(jiàn)的反應(yīng)有脫皮﹑脫發(fā)﹑出汗﹑味覺(jué)異常和結(jié)膜炎。全身臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的反應(yīng)為乏力（發(fā)生率49%）和發(fā)熱（發(fā)生率22%），通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見(jiàn)的反應(yīng)為腹痛﹑疼痛﹑頭痛﹑蜂窩織炎和敗血癥。
2.國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)信息在國(guó)內(nèi)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心，隨機(jī)盲法﹑陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的臨床研究，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）與5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。本試驗(yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心﹑嘔吐﹑乏力﹑腹瀉﹑中性粒細(xì)胞減少﹑貧血﹑血小板減少﹑轉(zhuǎn)氨酶升高等。試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無(wú)明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為Ⅰ/Ⅱ度，無(wú)癥狀且可逆。與對(duì)照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無(wú)明顯差別。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，惡心（57.1%/75.5%，P=0.006）﹑嘔吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的發(fā)生率明顯降低。

直腸癌,直腸癌

孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。在使用本藥之前，應(yīng)排除妊娠可能。（見(jiàn)孕婦哺乳期婦女用藥）重度腎功能損害者禁用。

1.本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用.接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理.
2.與其他細(xì)胞毒性藥物一樣，造血功能低下﹑一般狀況差﹑既往經(jīng)放療者慎用.
3.老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù).
4.本藥部分經(jīng)由糞便排泄（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用.
5.夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕.
6.無(wú)藥液外滲的臨床經(jīng)驗(yàn)，但動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)藥液外滲無(wú)明顯刺激性反應(yīng).
7.雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進(jìn)行.
8.此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進(jìn)展的晚期腫瘤患者可能會(huì)對(duì)雷替曲塞產(chǎn)生耐藥性.